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《细胞》子刊:高血糖使免疫细胞变成新冠病毒帮凶!

有句常说的俗话,叫“被人卖了还帮着数钱”,听也能听出来这话是说人“傻”的。但是世界上的人这么多,总会有不少傻白甜被骗,这也是没办法的事儿。

但是全世界几十亿人的基数,跟每个人体内的数以万亿计的细胞一比,又不算什么了。人体内每天得有多少傻白甜细胞,上当受骗走进不归路啊?光是收拾这些误入歧途的同伴,就够免疫系统辛苦的。

如果再来点新冠病毒这样的外敌,免疫系统就更难了。而且啊,新冠病毒是个既凶狠又狡诈的敌人,好好的友军都可能被它变成猪队友,甚至被培养成神对手。

请MOBA游戏玩家回答一下,神对手和猪队友,遇到谁更头疼?

(图片来源:普渡大学)

在近期的《细胞·代谢》上,巴西科学家发表的一篇论文就显示,不少“傻白甜”的免疫细胞,就可能会被新冠病毒利用:新冠病毒损伤肺部后,聚集到损伤部位的单核/巨噬细胞,可能会在高血糖环境下被新冠病毒利用,变成病毒“制造厂”!

这项研究发现,由于肺部损伤导致的干扰素释放、高血糖影响等原因,单核/巨噬细胞的血管紧张素转换酶2(ACE2)表达会升高,从而更容易被新冠病毒感染。

这些免疫细胞被感染后,会发生代谢重编程,供能主要依靠糖酵解,这不仅使免疫细胞释放更多的IL-6等炎症介质,增加细胞因子风暴的发生风险,还会加速免疫细胞内的病毒复制,同时还能抑制T细胞的抗病毒免疫作用[1]。

好好的单核/巨噬细胞,就这么化身患者的猪队友+神对手了,寡人心痛啊.jpg

病毒+叛变的免疫细胞,双倍的难搞

(图片来源:Pixabay)

已经有大量的临床证据提示,糖尿病或血糖升高,与新冠患者重症和死亡风险显著上升有关,奇点糕们前不久就提过《自然》论文中的内容。而最近《柳叶刀·糖尿病与内分泌学》还专门发表综述,更全面地分析了高血糖的影响[2]。

大多数专家都认为,糖尿病或血糖升高患者的危险系数高,是因为他们往往合并有高血压、肥胖、心血管疾病等各种各样的基础健康问题,而新冠病毒的来袭是火上浇油,把这些问题进一步放大,从而使患者的预后更差。

限时提供综述论文,过期不候【才怪

(图片来源:Lancet Diabetes & Endocrinology)

在胰岛β细胞表面,同样有着新冠病毒可结合的ACE2受体,因此一些原本没有糖尿病的患者,在新冠肺炎发病后出现了糖尿病症状,甚至进入严重的糖尿病酮症酸中毒状态。而二甲双胍等降糖药的使用,可能与患者死亡风险下降有关[3-4]。

但是这些影响,都是新冠病毒对糖尿病和血糖升高的“单向输出”。那么糖尿病和血糖升高,会不会也给新冠病毒反向助攻了一波,让它们更容易兴风作浪呢?

进行本次研究的巴西科学家团队注意到,在被新冠病毒感染后,患者的肺部免疫特征包括了单核/巨噬细胞的明显聚集,因此决定首先分析这些细胞发生的改变。基因测序结果显示,这些细胞都存在干扰素通路相关基因表达的明显上调。

肺部细胞被病毒伤害,就释放细胞因子招募来单核/巨噬细胞,然后免疫细胞启动干扰素通路,这是很正常的。但研究团队同时也发现,干扰素会使聚集来的单核/巨噬细胞表面ACE2表达升高,这相当于直接把破绽暴露给了新冠病毒啊!

而在被新冠病毒感染后,单核/巨噬细胞就会释放更多的TNF-β、IL-1β、IL-6等促炎性的细胞因子,这可绝对不妙,毕竟释放多了,要命的细胞因子风暴就来了。

与正常状态(Mock)相比,被感染的单核/巨噬细胞内病毒负荷更高,释放的促炎性细胞因子也更多

研究团队在不同血糖浓度下进行的培养显示,单核/巨噬细胞表面的ACE2表达水平,分泌IL-1β量的高低,以及细胞内的病毒负荷水平,都与培养基中的血糖浓度正相关。

换句话说,新冠肺炎患者如果血糖升高,体内的单核/巨噬细胞就更容易被新冠病毒感染促进炎症反应的效果也更强,这和研究团队从患者体内直接提取细胞分析的结论一致。毕竟合成病毒是个消耗能量的活儿,对血糖需求多也正常嘛。

血糖高了,ACE2和IL-1β就跟着高

而在被新冠病毒感染后,单核/巨噬细胞会发生明显的代谢重编程,供能切换到以糖酵解为主,这是本次研究中发现的专属于新冠病毒的“招牌动作”。H1N1流感病毒或呼吸道合胞病毒(RSV)感染,都不会出现类似的情况。

进一步的实验显示,通过糖酵解代谢葡萄糖,是新冠病毒在单核/巨噬细胞内复制的必要条件。糖酵解的整个过程中,由细胞线粒体活性氧调控的HIF-1α起着关键作用,因此研究团队提出,靶向HIF-1α可能在新冠肺炎的治疗中有一定价值

被感染的单核/巨噬细胞,还不止是病毒和促炎性细胞介质的加工厂,这些猪队友/神对手,甚至会通过其它途径助纣为虐。

研究团队发现,被感染单核/巨噬细胞分泌的IL-1β,能抑制CD4+/CD8+T细胞的增殖,同时T细胞表面的PD-1表达会明显上升,提前进入耗竭状态,不能参与抗病毒免疫。而且被感染的单核/巨噬细胞,甚至能直接诱导肺部上皮细胞凋亡

一张图总结猪队友/神对手的斑斑劣迹

这些被感染的单核/巨噬细胞,简直是“二鬼子比鬼子还可恨”啊。不少国外科学家看过论文之后,都在社交媒体上大声疾呼,建议大家“在家躲新冠也不能胡吃海喝,特别是要少吃点糖和碳水”了。

看来坚持健康饮食是对的,高血糖给新冠病毒当帮凶,简直就跟促癌的机制差不多嘛。奇点糕决定这就去吃点健康食品,身体力行一下啦,毕竟抗疫还不到放松的时候

参考资料:

1.Codo A C, Davanzo G G, Monteiro L D B, et al. Elevated Glucose Levels Favor SARS-CoV-2 Infection and Monocyte Response through a HIF-1α/Glycolysis-Dependent Axis [J]. Cell Metabolism, 2020.

2.Apicella M, Campopiano M C, Mantuano M, et al. COVID-19 in people with diabetes: understanding the reasons for worse outcomes[J]. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 2020.

3.Chee Y J, Ng S J H, Yeoh E. Diabetic ketoacidosis precipitated by Covid-19 in a patient with newly diagnosed diabetes mellitus[J]. Diabetes Research and Clinical Practice, 2020.

4.https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.06.19.20135095v2

头图来源:Pixabay

本文作者 | 谭硕

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