一种抗TNF治疗克罗恩病失败后，还可以使用第二种抗TNF治疗吗？

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一种抗TNF药物治疗失败后，仍可考虑使用另一种抗TNF药物。

克罗恩病（CD）为一种慢性非特异性肠道炎性疾病，流行病学统计数据显示，我国炎症性肠病（IBD）患病率、发病率均呈上升趋势[1]，不仅为更多患者造成痛苦，也为社会带来了沉重的负担。

进入21世纪以来，生物制剂尤其是抗肿瘤坏死因子-α（TNF-α）抑制剂的问世，为CD的治疗带来了革命性的改变。然而，任何一种生物试剂都并非“万用万灵”。当一种抗TNF药物治疗失败后，患者应如何选择后续药物？治疗方案应该如何调整？本文将结合近年研究证据，为您一一详解。

一种抗TNF治疗失败后，不应拒绝第二种抗TNF药物

在多项权威指南推荐下，抗TNF药物（如阿达木单抗、英夫利西单抗等）已成为许多CD患者接受生物治疗的初始药物。虽然同为抗TNF药物，阿达木单抗和英夫利西单抗两种药物具有完全不同的结构，与TNF的互补性及亲和力都不尽相同。此外，阿达木单抗是全人源单克隆抗体，然而英夫利西单抗为人鼠嵌合单克隆抗体，免疫原性也存在一定差异。

多种生物制剂相继在中国上市后，相应的临床应用问题也随之而来。当患者接受一个抗TNF治疗失败后，能否换用第二种抗TNF药物？还是应该使用其他类型的生物制剂？

一项研究纳入580例首次接受抗TNF治疗的IBD患者（409例CD患者，170例UC患者），其中266例患者（46％）出现继发性无应答，169例患者进行第二次抗TNF治疗后。78%的患者在初次抗TNF无应答（包括原发性无应答和继发性无应答的患者），对第二次抗TNF治疗有应答。在初次抗TNF继发性应答的患者中，对第二次抗TNF有应答的比例更高达92%（图1）[2]。

图1 在初次抗TNF继发性应答的患者中，对第二次抗TNF有应答的比例更高达92%

另一项研究纳入118例CD患者，首次接受抗TNF治疗（中位时间：5个月）后，64例患者出现治疗无应答，54例患者出现部分应答，这些患者第二次接受抗TNF治疗后，首次无应答的患者中44％达到缓解，首次部分应答的患者中59%达到临床缓解（图2）[3]。

图2 首次接受抗TNF治疗未达到临床缓解的CD患者第二次接受抗TNF治疗后约半数患者达到临床缓解

这两项研究结果充分证实，初次应用一种抗TNF药物失应答的患者，不应拒绝第二种抗TNF治疗。

对抗TNF药物治疗失败的CD患者，不同生物制剂表现如何？

多项临床研究对不同生物制剂对抗TNF药物经治患者的疗效进行了探索，或可为这个问题提供一些参考。

■临床缓解

一项荟萃分析采用SUCRA指数评估了患者经抗TNF治疗失败后，使用不同生物制剂的疗效与安全性。下图的SUCRA指数越高，意味着诱导期临床缓解率越高。结果显示，阿达木单抗组SUCRA指数高达0.91，高于乌司奴单抗组（0.71）与维得利珠单抗组（0.35）（图3）[4]，充分证实了阿达木单抗对于经抗TNF治疗失败的CD患者的有效性。

图3 阿达木单抗组、乌司奴单抗组与维得利珠单抗组患者SUCRA指数对比

GAIN研究、UNITI-1研究、GEMINI 3研究分别评估了阿达木单抗、乌司奴单抗与维得利珠单抗对经TNF抑制剂治疗失败的CD患者的有效性与安全性[5-7]。短期疗效结果显示，阿达木单抗治疗4周时，患者临床缓解率为21％，相较于对照组显著较高[5]。阿达木单抗治理疗组较6周乌司奴单抗130mg剂量组和6周维得利珠单抗组显示出相比安慰剂更高的临床缓解率。

综合分析三项研究结果可知，患者接受抗TNF治疗失败后，使用同类抗TNF药物阿达木单抗仍能够获得较好的临床缓解率（图4）。

图4 三项临床研究的短期疗效结果

■黏膜愈合

EXTEND研究纳入了129名中重度CD患者，接受阿达木单抗诱导治疗4周后，分为两组分别接受安慰剂或阿达木单抗隔周维持治疗。结果表明，无论是未经生物治疗的CD患者，还是经抗TNF-α单抗治疗失败的患者，阿达木单抗都可有效促进其黏膜愈合（图5）[8]。

图5 EXTEND研究52周结果

■瘘管闭合

CARE研究显示，无论是未经生物治疗的CD患者，还是经抗TNF治疗失败的患者，阿达木单抗均可有效促进瘘管闭合。经英夫利西单抗治疗失败的CD患者，接受阿达木单抗治疗12周时，瘘管闭合（无外流引流瘘管）患者比例为22％，治疗20周时，瘘管闭合数据与12周无明显差异（图6）[9]。

图6 经英夫利西单抗治疗失败的患者，接受阿达木单抗治疗后瘘管闭合数据

阿达木单抗为全球首个全人源IgG1型抗TNF-α单克隆抗体。临床研究表明，阿达木单抗在传统药物不佳的克罗恩病患者中，表现出起效快速、长期疗效佳、有效促进黏膜愈合和瘘管闭合、安全性佳等特点。同时对于接受其他抗TNF药物治疗失败的CD患者（如英夫利西单抗）仍然有效，同样可获得临床缓解、促进黏膜愈合与瘘管闭合。

那么对英夫利西单抗治疗失败的患者，再转换成阿达木单抗应该如何使用？

■对联合方案（IFX+IMM）治疗失败的患者，转换初始仍然使用联合方案

过往临床研究表明，阿达木单抗单药治疗与阿达木单抗+免疫抑制剂的联合治疗方案相比，诱导应答和维持应答率/缓解率相似[10]，相对的，英夫利西单抗仅能从联合治疗方案中获益。

对于英夫利西单抗失败的CD患者，应使用单药方案，还是联合治疗方案？一项前瞻性随机对照研究纳入90例经阿达木单抗/英夫利西单抗治疗、且优化药物剂量后仍处于临床和免疫原性失败的IBD患者（CD=48例），评估两种转换策略下（TNF抑制剂单药vs TNF抑制剂+硫唑嘌呤）的临床失败和药代动力学失败。结果表明，联合方案组患者无临床失败生存率与无药代动力学失败生存率均高于单药组（图7）[11]。这提示我们，如果患者对第一种抗TNF治疗出现免疫原性导致的继发性失应答，转换治疗后，第二种抗TNF药物应建议与硫唑嘌呤联合治疗。

图7 联合方案组患者无临床失败生存率与无药代动力学失败生存率均高于单药组

■联合治疗达到无激素缓解后，后期可撤除免疫抑制剂

DIAMOND2研究评估了阿达木单抗+免疫抑制剂联合治疗达到无激素临床缓解后，是否能维持单药治疗。结果表明，52周时，阿达木单抗单药治疗组无激素临床缓解率高达92.9％，内镜缓解率为32％，与联合用药组均无显著差异（p=0.100）（图8）[12]。

图8 52周时，阿达木单抗单药治疗组的无激素临床缓解率和内镜缓解率与联合用药组均无显著差异

■如维持治疗期间应答下降，可考虑调整剂量

对于阿达木单抗治疗4周未应答的患者，应继续维持治疗至12周，判断原发性无应答的时间不应小于12周。如维持治疗期间应答下降，可考虑调整剂量为80mg每2周1次，或40mg每周1次[13]。

总结

抗TNF治疗目前被全球多项权威指南推荐为CD生物治疗一线方案。

一种抗TNF药物治疗失败后，不应拒绝使用另一种抗TNF药物。

临床研究表明，全球首个全人源抗TNF-α单抗——阿达木单抗，对于其他TNF抑制剂治疗失败的患者仍然有效，不仅能够达到临床缓解，同时也能够有效促进黏膜愈合与瘘管闭合。

原研阿达木单抗为目前中国获批克罗恩病适应证的、唯一的、全程皮下注射的生物制剂， 具有预充注射笔与预充式注射针两种剂型，操作便捷；通过培训，患者在家即可自我注射进行治疗。另外原研阿达木单抗可在室温条件下储存保存2周，当患者出差或旅行时，仍然可以不中断治疗，给予患者更灵活的治疗方案。

图9 阿达木单抗注射笔

参考文献：

[1] LOPETUSO LR, GERARDI V, PAPA V, et al. Can we predict the efficacy of anti-TNF-α agents?［J］. Int J Mol Sci, 2017, 18（9）：E1973.

[2] Patel RV, et al. DDW Abstract 2016

[3] R-Grau M, et al. Digest Liver Dis, 2016; 48; 613-9.

[4] Aliment Pharmacol Ther.2018;48:394-409.

[5] Hanauer SB, et al. Gastroenterology. 2006 Feb;130(2):323-33;

[6] Parakkal D , et al. Drug Design, Development and Therapy, 2016, Volume 10:3685-3698.

[7] Bruce E. Sands. et al. Gastroenterology 2014;147:618–627.

[8] WJ Sandborn,et al. 9th Congress of the European Crohn’s and ColiƟ s OrganisaƟ on, February 20-22, 2014.

[9] R Lofberg et al. Presented at Digestive Disease Week Annual Conference 2009, May 30–June 4, 2009

[10] Kopylov U, et al. J Crohns Colitis. 2014;8:1632-41.

[11] Roblin X, et al. Gut 2020;0:1–7.

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